Janus kinase 2

La Janus kinase 2 (JAK2) est une protéine de type tyrosine kinase impliquée dans plusieurs voies de signalisation responsables essentiellement de la survie et de la prolifération cellulaire. JAK2 est lié aux récepteurs de la famille des cytokines, (ceux-ci pouvant être activé par des cytokines, des facteurs de croissance tels que l'EPO-R, TPO-R, GM-CSF-R, gamma IFN, GH-R, PRL-R. Des mutations au niveau du gène codant la protéine JAK2 sont impliqués dans la naissance de certaines maladies myéloprolifératives.

Famille de protéines

JAK2 est membre de la super-famille des kinases, une enzyme ayant pour rôle de transférer un groupement phosphate à des molécules cibles (substrats) grâce à l'ATP, processus nommé la phosphorylation. D'autre part, la famille des tyrosines kinases transfère le groupement phosphate sur le domain tyrosine des substrats surtout. Finalement, cette famille contient la sous-famille des JAKs (Janus Kinase) qui sont des molécules de signalisation intracellulaire non réceptrice. Quatre membres font partie des JAKs :

• Janus kinase 1 (JAK1)
• Janus kinase 2 (JAK2)
• Janus kinase 3 (JAK3)
• Tyrosine kinase 2 (TYK2)

Historique

Les protéines JAK1 et JAK2 sont découvertes par AF Wilks par screening par PCR de plusieurs kinases. Elles ont été appelées Janus kinase pour «Just another kinase». Dans la mythologie romaine, le Dieu Janus représenté par un visage à deux faces, était le dieu des portes. Les deux faces du Dieu Janus pouvant faire allusion aux deux domaines de phosphorylation de la protéine JAK2.

Structure

Structure de la protéine Janus kinase 2

Paramètres	Janus kinase 2
Acides aminés	1132
Poids moléculaire	130, 7 kDa
Domaines	3 :
	Un domaine de liaison au récepteur (JH-7 à JH-3)
	Un domaine pseudokinase (JH-2)
	Un domaine kinase (JH-1) où se fera la phosphorylation

Localisation du gène et de la protéine

Le gène codant la protéine est localisé sur le chromosome 9 de l'allèle 24. La protéine est exprimée au niveau du cytoplasme et vient se lier sur la partie intra-cellulaire du récepteur aux cytokines. Elle est tissu-spécifique et on la retrouve dans les cellules sanguines (globules rouges, macrophages, plaquettes), dans les ganglions lymphatiques et la mœlle osseuse.

Fonctions

JAK2 phosphoryle une variété de protéines intracellulaires sur leurs résidus tyrosine, une fois activée par le récepteur sur lequel elle est liée. La liaison du ligand au récepteur entraîne une auto-phosphorylation de JAK2 qui se dimérise et vient phosphoryler des résidus tyrosines sur son récepteur. Par la suite, cette phosphorylation vient attirer d'autres molécules de signalisation (des STATs par exemple) pour les phosphoryler à leur tour. Ces substrats sont des facteurs de transcription. Ils migreront jusqu'au noyau et moduleront l'expression de gènes cibles. Ces cascades de phosphorylation entraînent ultimement :

• La prolifération cellulaire (par la voie des MAP3-Ks)
• L'inhibition de l'apoptose (par la voie des PI3-Ks/AKT)
• La croissance cellulaire (par la voie des STAT1 et STAT5)
• La vitesse de migration (en activant des protéines du cytosquelette)
• La différenciation des cellules myéloïdes (inconnue)

D'autre part, JAK2 a un rôle particulièrement important lors de l'embryogenèse au niveau de l'hématopoïèse. Le knock-out du gène codant JAK2 chez la souris entraîne la mort au 12ème jour de gestation par absence de globules rouges.

Maladies reliées

Une mutation sur le gène codant la protéine kinase JAK2 provoque des maladies myéloprolifératives et certaines leucémies. Dans les syndrômes myéloprolifératifs se trouvent la polyglobulie de Vasquez, la thrombocythémie principale, la myélofibrose idiopathique et la leucémie myéloïde chronique. C'est une mutation somatique à la base de l'hématopoïèse qui développerait ces syndrômes myéloprolifératifs, en changeant un nucléotide (un T pour un G) sur le gène JAK2. Cette substitution au codon 617, changeant la valine en une phénylalanine est responsable de l'indépendance des progéniteurs hématopoïétiques aux facteurs de croissance. La cellule mutée est par conséquent protégée par l'apoptose induite par des agents cytotoxiques. Qui plus est des gènes de fusion TEL-JAK2 ont été retrouvé chez des patients atteints de leucémie.

Notes et références

• Lacronique V, Boureux A, Valle VD, Poirel H, Quang CT, Mauchauffe M, Berthou C, Lessard M, Berger R, Ghysdæl J, Bernard OA (1997). "A TEL-JAK2 fusion protein with constitutive kinase activity in human leukemia". Science 278 (5341)  : 1309-12. PMID 9360930.

• Peeters P, Raynaud SD, Cools J, Wlodarska I, Grosgeorge J, Philip P, Monpoux F, Van Rompæy L, Bæns M, Van den Berghe H, Marynen P (1997). "Fusion of TEL, the ETS-variant gene 6 (ETV6), to the receptor-associated kinase JAK2 as a result of t (9;12) in a lymphoid and t (9;15;12) in a myeloid leukemia". Blood 90 (7)  : 2535-40. PMID 9326218.

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• Reiter A, Walz C, Watmore A, Schoch C, Blau I, Schlegelberger B, Berger U, Telford N, Aruliah S, Yin JA, Vanstrælen D, Barker HF, Taylor PC, O'Driscoll A, Benedetti F, Rudolph C, Kolb HJ, Hochhaus A, Hehlmann R, Chase A, Cross NC (2005). "The t (8;9) (p22;p24) is a recurrent abnormality in chronic and acute leukemia that fuses PCM1 to JAK2". Cancer Res. 65 (7)  : 2662-7. doi :10.1158/0008-5472. CAN-04-4263. PMID 15805263.

• Kralovics R, Passamonti F, Buser AS, Teo SS, Tiedt R, Passweg JR, Tichelli A, Cazzola M, Skoda RC (2005). "A gain-of-function mutation of JAK2 in myeloproliferative disorders". N. Engl. J. Med. 352 (17)  : 1779-90. doi :10.1056/NEJMoa051113. PMID 15858187.

• Neubauer H, Cumano A, Müller M, Wu H, Huffstadt U, Pfeffer K (1998). "Jak2 deficiency defines an essential developmental checkpoint in definitive hematopoiesis". Cell 93 (3)  : 397-409. PMID 9590174.

Voir aussi

Liens et documents externes

• Erythropoiesis in the absence of janus-kinase 2

• Site NCBI protein JAK2
• Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Hæmatology - JAK2
• Information Hyperlinked Over Protein - JAK2

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