UGT1A1

UGT1A1, abréviation de UDP-GLYCOSYLTRANSFERASE 1 POLYPEPTIDE A1, est membre de la famille des UGTs qui sont des isœnzymes retrouvés chez l'ensemble des organismes vivants et qui sont responsables de la glucurono-conjugaison.

Identification de l'UGT1A1
OMIM	191740[1]
Refseq	Protéine NP_000454[2] ARNm NM_000463[3]
Uniprot	P223009[4]

Fonction

Le processus de glucurono-conjugaison, accomplie par les UGT, est un mécanisme majeur du métabolisme de phase II. Il permet l'ajout d'acide glucuronique à des composés liposolubles. Cela permet d'augmenter leur solubilité et leur poids moléculaire, ce qui empêche leur réabsorption dans les tissus et par conséquent facilite l'élimination de ces composés dans la bile ou l'urine. Les UGTs sont localisées dans la membrane cellulaire au niveau du réticulum endoplasmique. Ces protéines sont exprimées dans environ l'ensemble des tissus, mais le sont surtout dans le dispositif hépatique, rénal, gastro-intestinal et cérébral.

Chaque UGT a une affinité différente pour les différents substrats qui entre dans l'organisme. Voici les principaux substrats de l'UGT1A1 :

Principaux substrats de l'UGT1A1
Endogène	Exogène
Bilirubine	Gallate d'octyle
hormones thyroïdienne T4, T3	Ethinylestradiol
17B estradiol	Acide anthraflavique
Estriol	Quercetine
2-hydroxy-estriol	1-naphthol

Structure

Dans la structure des UGTs, le domaine de liaison au substrat se trouve du côté amino-terminal tandis que du coté carboxy-terminal se trouve le domaine de liaison au cofacteur, l'acide glucuronique (UDPGA). Les UGTs se divisent en deux familles. Premièrement, il y a les UGT1 qui sont localisés sur le chromosome 2 dans la région q37. L'ensemble des protéines de cette famille proviennent du même gène composé de seize exons. Dans ces exons, quatre sont communs à toute la famille et douze sont propre à chaque protéine. C'est par un mécanisme d'épissage que chacune des UGTs de la famille 1 va pouvoir être exprimée individuellement. L'UGT 1A1 fait partie de cette famille. Pour ce qui est de la famille des UGT2, chaque protéine a un gène différent. Cette série de gènes est localisée sur le chromosome 4 de la région q13 à q21.

Pathologies

La bilirubine est principal des substrats de l'UGT1A1 et est associée à deux pathologies qui impliquent un dysfonctionnement de l'UGT1A1 ; le syndrome de Gilbert et la maladie de Crigler-Najjar type I et II.

La maladie de Crigler-Najjar est une maladie rare à transmission autosomique récessive. Les effets de cette maladie sont perceptibles dès l'apparition. La conséquence majeure est un taux de bilirubine élevé qui fluctue selon le type (I ou II). Un taux de bilirubine est reconnu comme clinique quand il atteint 40 à 80 μmol/L. Le type I de la maladie est causé par un déficit total en UGT1A1. Le taux de bilirubine se situe entre 350 et 500 μmol/L et dans ce type, le traitement au phénobarbital est inefficace. Le nouveau-née doit recevoir quotidiennement 10 à 12 heures de photothérapie et par conséquent la transplantation hépatique est indispensable dans la mesure où cette enzyme est produite dans le foie. Pour ce qui est de la maladie de Crigler-Najjar de type II, elle est moins sévère. Elle provoque une hyper-bilirubinémie allant de 150 à 300 μmol/L et il est envisageable de traiter la personne atteinte avec du phénobarbital. Dans ce cas, le déficit en UGT1A1 n'est que partiel. Plusieurs recherches sont aujourd'hui en cours pour traiter cette maladie avec la thérapie génique. Celle-ci étant plus accessible du fait que uniquement un gène est impliqué, aussi car le foie permet le transfert de gène grâce à des vecteurs et finalement parce qu'il n'y a pas de régulation spécifique à contrôler pour que le phénotype soit exprimé.

Pharmacologie

Une mutation à l'UGT1A1 peut entraîner une toxicité à certains médicaments ceci étant liée à une diminution de la glucurono-conjugaison. Le médicament reste plus longtemps dans le sang, ce qui peut amener à changer les doses thérapeutiques. L'Irinotécan, utilisé dans le traitement de certains cancers colorectaux métastasique de l'adulte est un cas plus spécifique. Il cause une toxicité sévère au niveau gastro-intestinal amenant des diarrhées et cause aussi une myélotoxicité se traduisant par une neutropénie. Il serait par conséquent contre-indiqué de prescrire l'Irinotécan à un patient souffrant du syndrome de Gilbert ou de la maladie de Crigler-Najjar.

Il y a également des médicaments qui ont un effet sur l'expression du gène de l'UGT1A1. Le phénobarbital utilisé dans le traitement de la maladie de Crigler-Najjar type II module à la hausse l'expression de la protéine. Au contraire, certains médicaments comme l'Indinavir©, utilisé dans le traitement au VIH et le Kétoconazole, un antifongique, diminue l'expression de l'UGT1A1. Cela a pour effet de causer des symptômes qui miment en quelque sorte la pathologie du syndrome de Gilbert, c'est-à-dire une hyperbilirubinémie.

Références

• NCBI, Glycosyltransferase 1 family, polypeptide A1; UGT1A1, juillet 2006. (28 novembre 2007), <http ://www. ncbi. nlm. nih. gov/entrez/dispomim. cgi?id=191740>

• PatentStorm, Genotyping the human UDP-glucuronosyltransferase 1 (UGT1) gene, novembre 2002. (30 novembre 2007), <http ://www. patentstorm. us/patents/6479236-fulltext. html>

• Labrune, Philippe, La maladie de Crigler-Najjar, septembre 1999. (30 novembre 2007),

<http ://www. orpha. net/data/patho/FR/crigler. pdf>

• Lévesque, Éric, Hum W., Dean, Bélanger, alain, Rôle des UDPglucuronosyltransférases (UGT) dans le métabolisme des hormones stéroïdiennes, Janvier 2001. (1er décembre 2007)

<http ://ist. inserm. fr/BASIS/medsci/fqmb/medsci/DDD/6419. pdf>

• NCBI, CRIGLER-NAJJAR SYNDROME, septembre 2005. (1er décembre,

<http ://www. ncbi. nlm. nih. gov/entrez/dispomim. cgi?id=218800>

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